Der Depression kann eine gestörte Reaktion auf dauerhaften Stress zugrunde liegen.1 Doch wovon hängt ab, wie gut Stressoren verarbeitet werden? Ein Teil der Antwort könnte in den Genen liegen – namentlich im Gen FKBP5. Was bedeutet das für die antidepressive Therapie?2
Wie Stress und Depressionen zusammenhängen
Akuter Stress führt zur Aktivierung der sog. Stressachse – der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse). Diese steuert die hormonelle Stressreaktion undstimuliert über Hypothalamus (Corticotropin-Releasing-Hormon; CRH), Hypophyse (Adrenocortikotropes Hormon; ACTH) und Nebennierenrinde die Ausschüttung des Stresshormons Kortisol. Kortisol aktiviert den Glukokortikoidrezeptor und induziert so u. a. einen negativen Feedback-Mechanismus. Auf diese Weise wird die Stressreaktion bei Gesunden limitiert.2
Anders bei Depressionen: Hier ist die Expression des Gens FKBP5 erhöht, was die Sensitivität des Glukokortikoidrezeptors reduziert. Folglich kommt es zu einer reduzierten Feedbackreaktion und zu einer Überaktivierung der HPA-Achse – das Level an Stresshormonen bleibt somit dauerhaft erhöht.2
Antidepressiva beeinflussen FKBP5-Expression
Seine Rolle bei der Downregulation der Stress-Antwort macht das FKBP5-Gen zu einem wichtigen potenziellen Ziel bei der antidepressiven Behandlung. Zwar beruht das Wirkprinzip der meisten Antidepressiva übergeordnet auf der Verstärkung der Wirkung von Neurotransmittern.2,3 Allerdings steckt oft mehr dahinter: So wurde für verschiedene Wirkstoffe in vitro und in vivo ein Einfluss auf die Stressreaktion auf unterschiedlichen Ebenen gezeigt:
- Reduktion der Stresshormonausschüttung (ACTH und Kortisol): Dies wurde in vivo für Fluoxetin gezeigt, ebenso wie für Johanniskraut-Extrakt im Tiermodell.2
- Reduktion der FKBP5-Expression: Mehrere Inhaltsstoffe aus Johanniskraut-Extrakt führten in vitro in hypophysären und neuronalen Zelllinien zu einer reduzierten FKBP5-Expression, die vergleichbar mit der Wirkung von Citalopram war.
Aber auch eine Humanstudie unterstreicht die klinische Bedeutung des Gens. In einer Kohorte mit 297 Patientinnen und Patienten sank die FKBP5-Expression bei Therapie- Respondern. Die antidepressive Behandlung erfolgte gemäß der Therapiewahl der Ärztin bzw. des Arztes. Der Effekt war insbesondere bei Personen mit genetischen Variationen von FKBP5 ausgeprgt, die mit einer erhöhten Vulnerabilität für das Entstehen und Wiederauftreten von Depressionen assoziiert wurden. Laut der Autorenschaft zeigen die Ergebnisse, dass das Gen ein vielversprechendes Therapieziel für die Depressionsbehandlung sein kann, allerdings müssten die genauen Mechanismen durch weitere Studien noch genauer verstanden werden. 4
Depression ist eine multifaktorielle Erkrankung
Zwar zeigen Zwillings- und Familienstudien eine genetische Komponente der Depression, allerdings tragen auch individuelle Umweltfaktoren sowie Lebensumstände wie widrige Lebensereignisse oder schwerwiegende Stressoren zur Krankheitsentstehung bei.4
Auf biologischer Ebene spielen neben der Genetik auch eine gestörte Neurotransmission sowie Inflammation und neurodegenerative Prozesse eine entscheidende Rolle.2 Demnach sollte die antidepressive Therapie auf verschiedenen Ebenen angreifen. Im Vergleich zu selektiv wirkenden synthetischen Antidepressiva weist Johanniskraut-Extrakt ein breiteres Wirkspektrum auf und grenzt sich durch sein multifaktorielles Wirkprinzip ab.2
Quellen:
- van Doeselaar L et al. Sex-specific and opposed effects of FKBP51 in glutamatergic and GABAergic neurons: Implications for stress susceptibility and resilience. Proceedings of the
National Academy of Sciences. 2023;120(23):e2300722120. - Dillenburger B et al. Aktueller Forschungsstand zum pflanzlichen Antidepressivum Johanniskrautextrakt. Review der Wirkmechanismen. 2020;39(09):565-571.
- Hausch F. FKBP51- ein neues Zielprotein zur Behandlung von Depression. Unter: https://www.mpg.de/310396/forschungsSchwerpunkt (abgerufen amb 21.08.2023).
- Ising M et al. FKBP5 Gene Expression Predicts Antidepressant Treatment Outcome in Depression. Int J Mol Sci. 2019;20(3).
Bildquelle: ©Andrii Yalanskyi / iStock / Getty Images Plus via Getty Images
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